ГЛАВНАЯ >>>СПРАВОЧНИК ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ (справочник ХАРРИСОНА)

Определение

Гетерогенная группа злокачественных опухолей, развивающихся из гемопоэти-ческих (кроветворных) клеток. Клетки этих новообразований пролиферируют в костном мозге и лимфоидной ткани и, в конечном итоге, поражают периферическую кровь, а также другие системы органов. Эти нарушения классифицируют по характеру гемопоэза пораженных клеток как миелоидные либо лимфоидные, а также как острые или хронические, в зависимости от течения болезни. Дополнительная характеристика включает биологические, антигенные и молекулярные различия клеток.

Этиология

В большинстве случаев не известна. Врожденные синдромы, радиация и раздражающие химические вещества являются важными факторами в некоторых случаях. Человеческий вирус Т-клеточного лейкоза (HTLV-1) связывают с Т-клеточным лейкозом взрослых (см. HPIM-13, Chap.l51,p.808).

Патофизиология

Пролиферирующая клетка при острых лейкозах — это незрелая клональная ми-елоидная или лимфоидная клетка различных степеней дифференциации. Эти про-лиферирующие клетки накапливаются, главным образом, в костном мозге, так как имеют недостаточную степень зрелости: миелобластный или промиелоцитарный уровень при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) или лимфобластный — при остром лимфоцитарном лейкозе (ОЛЛ).

Неопластические клетки при многих формах острого или хронического лейкоза имеют характерные цитогенетические аномалии. У больных лейкозом отмечают пан-цитопению, которая может быть результатом переполнения костного мозга злокачественными клетками, а также основных эффектов лейкемических клеток или их взаимодействия с микросредой костного мозга. Инфильтрация лейкемических клеток в другие системы органов вызывает различные клинические проявления прогрессирующего лейкоза.

Острый лейкоз

Патология и классификация

В типичных случаях костный мозг при остром лейкозе является гиперцеллюляр-ным и чрезмерно инфильтрирован мономорфной популяцией бластных клеток; количество нормальных элементов костного мозга резко уменьшено. Прогностические и терапевтические различия позволяют дифференцировать ОМЛ от ОЛЛ. Эти нарушения классифицируют на основе морфологии клеток, цитохимических признаков, иммунологического фенотипа и степени дифференциации. При сотрудничестве гоупп из Франции, США и Великобритании (FAB) была разработана классификация, подразделяющая ОЛЛ на 3 подтипа (LI, L2 и L3), а ОМЛ на 7 подтипов (Ml - М7), основанная на морфологических признаках (см. HPIM-13, Table 310-2, р.1766).

Лейкемические лимфобластные клетки при ОЛЛ обычно меньше, чем при ОМЛ, имеют круглые или конволютные ядра и небольшое количество цитоплазмы. У 90 % больных ОЛЛ эти клетки содержат терминальную дезоксинуклеотидал-трансферазу (TdT), реже ее находят в клетках при ОМЛ. Приблизительно в 60 % случаев клетки экспрессируют общий для ОЛЛ антиген (CALLA) CD10, они негативны к поверхностному иммуноглобулину или маркерам Т-клеток. Примерно в 20 % случаев ОЛЛ имеют Т-клеточный тип и клетки экспрессируют поверхностный маркер Т-клеток; в 5% случаев — В-клеточный тип и представлены лейкемической формой В-клеточного новообразования, лимфомы Беркитта (L3 по классификации FAB).

Властные клетки ОМЛ обычно больше, чем ОЛЛ, и имеют более низкое ядер-но-цитоплазматическое соотношение. Цитоплазма клеток может окрашиваться положительно на пероксидазу или эстеразу и содержать палочки Ауэра (аномальные первичные гранулы). Клинические различия среди семи подтипов ОМЛ, по классификации FAB, весьма не значительны. У больных с острым промиелоцитарным лейкозом (МЗ) часто наблюдают ДВС-синдром.

Клинические и лабораторные признаки

• Начальные симптомы острого лейкоза обычно отмечают в течение менее 3 мес; предлейкемический синдром встречается у 25 % больных ОМЛ. Количество лейкоцитов может быть низким, нормальным или значительно увеличенным; бластные клетки могут выявляться в периферической крови; при количестве лейкоцитов более 100 х 10⁹ бластных клеток/л может развиться лейкостаз в легких и мозге.

• Типичны тромбоцитопения и спонтанные кровотечения, особенно при количестве тромбоцитов менее 20 х 10⁹/л.

• Характерны бактериальные и грибковые инфекции; риск возрастает при общем количестве нейтрофилов менее 0,5 х 10⁹/л; поражение слизистых и кожных барьеров усиливает подверженность инфекциям, которые могут протекать клинически скрыто при наличии тяжелой лейкопении, ее быстрое распознавание требует высокой клинической настороженности у врача.

• Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия — обычные признаки при ОЛЛ, реже встречаются при ОМЛ, лейкемический менингит сопровождается головной болью, тошнотой, эпилептическими припадками, отеком соска зрительного нерва, параличами мозговых нервов; при ОЛЛ у мужчин могут поражаться тестикулы.

• Метаболические нарушения включают гипонатриемию, гипокалиемию, повышение активности ЛДГ в сыворотке крови, гиперурикемию и редко лак-татацидоз.

Лечение острого лейкоза

Общие положения. Масса лейкемических клеток при клиническом выявлении лейкоза может составлять 10^й -10¹² клеток; когда общее количество лейкемических клеток снизится, приблизительно, до 10⁹, они могут не определяться в крови или костном мозге, и создается впечатление, что больной находится в состоянии полной ремиссии. Поэтому интенсивную терапию следует продолжать и после снижения клеточной массы с целью ликвидации лейкоза. Типичные фазы химиотерапии включают индукцию ремиссии, консолидацию, или раннюю интенсификацию, и поддерживающую терапию.

Поддерживающая терапия переливаниями эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов очень важна, в то же время необходимо проводить интенсивную профилактику, диагностику и лечение инфекций.

Лечение ОЛЛ

• Современные методы лечения ОЛЛ позволяют добиться излечения у 50 % детей; прогноз у взрослых не столь благоприятен.

• Химиотерапия, индуцирующая ремиссию, обычно включает винкристин и преднизон вместе с L-аспарагиназой либо даунорубицином.

• Профилактика поражений ЦНС заключается в применении лучевой терапии или интратекальной химиотерапии, которые эффективно снижают частоту рецидивов поражения ЦНС.

• Поддерживающая терапия в течение 2-3 лет или дольше должна следовать за перечисленными мероприятиями.

Лечение ОМЛ. У 60-80 % больных ОМЛ достигается ремиссия при лечении по схемам, включающим цитарабин и даунорубицин или деметоксидаунорубицин, с последующей интенсивной консолидацией и поддерживающей терапией, у 10-30 % больных достигнут 5-летний период выживания без проявлений болезни и возможно излечение, продолжительность ремиссии после кратковременного рецидива укорачивается и прогноз для больных с частыми рецидивами не благоприятен.

Трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга от гомозигот-ного близнеца или HLA-идентичного сиблинга — эффективный метод лечения больных ОЛЛ или ОМЛ. Типичная тактика заключается в использовании высоких доз химиопрепаратов или общем облучении для уничтожения костного мозга хозяина и последующей инфузии костного мозга донора. Риск велик, если костный мозг взят не от гомозиготного близнеца. Осложнения: болезнь «трансплантат против хозяина», интерстициальный пневмонит, инфекции, вызываемые условно-патогенной флорой (особенно ЦМВ). Почти у 30 % больных, находящихся в терминальной стадии рефрактерного лейкоза, удается достигнуть возможного выздоровления; результаты улучшаются, если трансплантацию выполняют во время ремиссии. Наилучшие результаты наблюдаются у детей и молодежи. Нерешенные вопросы в отношении трансплантации включают: 1) сроки трансплантации у детей и взрослых при формах ОЛЛ высокого риска; 2) трансплантация вместо постремиссионной химиотерапии больных ОМЛ в первой ремиссии; 3) роль HLA-идентичных, но не родственных больному доноров; 4) применение аутогенной трансплантации костного мозга (костный мозг больного забирают во время ремиссии, подвергают криокон-сервации для дальнейшей реинфузии с последующей интенсивной химиотерапией; взятый костный мозг часто «лечат» для уничтожения лейкемических клеток).

Хронический лейкоз

Хронический лимфоцитарный лейкоз

• Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — это новообразование, которое характеризуется накоплением зрелых форм лимфоцитов в крови и ко-с гном мозге; в 95 % случаев это В-лимфоциты; могут быть инфильтрированы селезенка и лимфатические узлы; обычно поражает больных старше 50 лет. Выявление ХЛЛ подчас бывает случайной находкой при анализе крови.

• Осложнения включают цитопению, Кумбс-положительную гемолитическую анемию, гипогаммаглобулинемию, инфекции, эволюцию в лимфому (синдром Рихтера).

• Многие больные не нуждаются в лечении; некоторым требуется назначение алкилирующих средств, глюкокортикоидов, инфузии иммуноглобулина. Новейшие препараты: диоксикоформицин, 2-хлордиоксиаденозин и флуда-рабин.

Хронический миелоидный лейкоз

• Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — заболевание, обычно характеризующееся спленомегалией и увеличенной продукцией гранулоцитов; первоначально процесс протекает бессимптомно, но заканчивается лейкемичес-кой фазой (бластный криз); частота прогрессирования болезни в бластный криз варьирует; общий период выживания в среднем составляет 4-5 лет от установления диагноза.

• Более 95 % больных имеют характерные хромосомные аномалии, Филадельфийскую хромосому с формированием гена слияния, называемого bcr-abl.

• Властная фаза может вовлекать клетки либо лимфоидного, либо миелоид-ного происхождения.

• Лечение хронической фазы включает контроль количества клеток применением алкилирующих средств или гидроксимочевины; бластный криз обычно рефрактерен к большинству схем, но могут быть эффективны программы, применяемые в лечении ОЛЛ и ОМЛ; трансплантация костного мозга в хронической фазе улучшает прогноз у некоторых больных. Хотя использование а-интерферона при ХМЛ находится еще в стадии эксперимента, отмечают его эффективность в снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — лимфоидное новообразование, проявляющееся цитопенией, спленомегалией и пролиферацией типичных клеток (с характерными выростами цитоплазмы) в крови и костном мозге. Злокачественными клетками почти всегда являются В-лимфоциты, редко — Т-лимфоциты. Клетки окрашиваются положительно на тартрат-резистентную кислую фосфатазу. Осложнения включают васкулит и частые инфекции.

Лечение. Спленэктомия прежде была краеугольным камнем терапии, но в настоящее время редко бывает необходима. Применяют интерферон-а и дезоксикоформицин. Прогноз благоприятный.